Vztahy mezi podáváním antibiotik a astmatem se zkoumají dlouho. Podezření, že časné užití antibiotik a vznik astmatu spolu souvisí, trvá řadu let.

Studie zveřejněná v The Lancet Respiratory přináší další poznatky. Osm set dětí bylo sledováno od narození do věku 11 let. Velká většina z nich (780 dětí) někdy užívala antibiotika, 15 % během prvních 3 měsíců života, 38 % během prvního půlroku a 71 % během prvního roku života. Nejčastěji se antibiotika předepisovala pro infekci horních dýchacích cest (něco přes polovinu), dále pro infekce dolních dýchacích cest (něco přes čtvrtinu), méně často pro kožní a jiné infekce. Antibiotika v prvním roce života byla spojena s kratší dobou kojení, více se používala u hochů a u nemocnějších dětí, resp. u dětí, která se častěji dostala do kontaktu se zdravotnictvím. Dále se častěji objevovala u mladších sourozenců, u dětí navštěvujících jesle, s vyšší pravděpodobností se také objevovalo astma u staršího sourozence.

Podání antibiotik bylo statisticky významně spojeno s vyšším rizikem hvízdání a exacerbací, a to jak těžkého hvízdání tak astmatu. Toto riziko přetrvávalo 2 roky po podání antibiotik. Výskyt atopie ve věku 3 let tvořil další rizikový faktor počtu exacerbací a hospitalizací, a to nezávisle na podávání antibiotik.

Pro část dětí byla k dispozici stimulační data. Děti, které v raném věku užívaly antibiotika, měly sníženou imunitní odezvu na RS virus a rinoviry, odpověď antibakteriální byla v obou skupinách stejná. Změna v imunitní odpovědi byla spojená s variantními chromozomálními lokusy 17q21.

Závěr? Autoři dovozují, že ve skutečnosti je vztah mezi vyšším rizikem vzniku astmatu a užitím antibiotik v raném věku vztahem k vyššímu výskytu virových infekcí. Antibiotika byla předepisována pro infekce horních dýchacích cest, tedy nejspíše pro infekce virového původu. Oslabená virová imunita byla u těchto dětí také – byť později – prokázána. Naopak se neprokázal vyšší výskyt atopie po podávání antibiotik. Podle autorů to hovoří proti teorii, ve které se antibiotika podílí na vyšším výskytu astmatu prostřednictvím ovlivňování mikrobiomu s následným zpožděním vyzrávání imunitního systému.

Sami autoři uvádějí, že jejich interpretace dat v tomto duchu je spekulativní, ale úvaha je to jistě racionální. Antibiotika by pak nefungovala jako příčina vzniku astmatu, ale jako indikátor vyšší frekvence infekcí. Nepochybně se na toto téma dočkáme dalšího zkoumání.

Semic-Jusufagic A, Belgrave D et al. Assessing the association of early life antibiotic prescription with asthma exacerbations, impaired antiviral immunity, and genetic variants in 17q21: a population-based birth cohort study. Lancet Respir Med  [online]2014; doi: 10.1016/S2213-2600(14)70096-7

Obezita jako rizikový faktor ve vztahu k astmatu byla zkoumána opakovaně. U dětí rovněž existuje vztah mezi BMI a astmatem, s nárůstem BMI každý rok od diagnózy astmatu. Obézní astmatické děti mají víc symptomů a větší pravděpodobnost návštěvy pohotovosti nebo hospitalizace. Američané potřebují z praktického hlediska sledovat i rozdíly mezi rasami. U černochů i hispánců je prevalence astmatu v dětském věku vyšší; mají také častěji nadváhu a nadváha má u nich větší negativní dopad na plicní funkce. V této souvislosti se otevírají i jiné otázky. Vyšší výskyt obezity může mít vztah k socioekonomické situaci, takže je otázka, co je na začátku kruhu horší sociální situace, obezity a astmatu.

Přesvědčivá data o tom, že by astma způsobovalo obezitu, neexistují, ale další data o tom, že obezita je rizikovým faktorem pro vznik astmatu se objevují.

Spojení obezity a astmatu nemusí souviset zdaleka jen mechanicky, u obezity jsou vyšší hladiny cytokinů jako je leptin a TNF-α, v myších modelech se zvyšovalo množství interleukinu-17 v plicích. V každém případě je redukce hmotnosti vítaná, ale obtížně dosažitelná, mimo jiné proto, že se cvalíkům s astmatem do pohybu moc nechce – kvůli astmatu a třeba kvůli obavám rodičů. Kruh se tím uzavírá.

Přehledný článek o celé problematice je k nalezení v květnovém čísle JAMA, jen literaturu a odkazy musí čtenář z textu pracně vyzobávat.

Hampton T. Studies probe links between childhood asthma and obesity. JAMA 2014; 311: 1718-1719

Lang JE. Obesity and asthma in children: current and future therapeutic options. Paediatr Drugs 2014; 16: 179-188

Efekt legislativy omezující kouření na kardiovaskulární onemocnění prokázán byl. Autoři nové rozsáhlé metaanalýzy se zaměřili na děti, výskyt astmatu, na předčasné porody a také na nízkou porodní váhu.

Při srovnání období před a po zavedení legislativy našli pozitivní efekt – asi 10 % snížení počtu předčasných porodů a přibližně stejné snížení počtu hospitalizací pro astma. Skoro by se chtělo říct, že se to vyplatí hned dvakrát. S porodní vahou se nic nestalo.

V naší historii hrála opakovaně podstatnou úlohu Kutná Hora, a nebyly v tom vždycky jen doly stříbrné. Je těžké se zbavit pocitu, že svou roli má i zde. Třeba ale důsledná legislativa chránící nekuřáky dorazí i k nám.

Tan CE, Glantz SA. Association between smoke-free legislation and hospitalizations for cardiac, cerebrovascular, and respiratory diseases: a meta-analysis. Circulation 2012; 126: 2177-2183

Been JV, Nurmatov UB et al. Effect of smoke-free legislation on perinatal and child health: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2014; 383: 1549-1560

Potravinové alergie jsou časté a krom vyhýbání se alergenu se toho nedá moc nabídnout – samozřejmě krom řešení vlastní alergické reakce, když nastane. Burské oříšky jsou běžným alergenem.  Nejde jen o přímou konzumaci oříšků, pohled na obal mnoha potravinářských výrobků odhalí ve složení „stopy“ nebo „malé množství“ i tam, kde by to člověk nečekal, a to nejen u sladkostí.

Orální imunoterapie se zkoušela i zde. Výsledky byly slibné, ale pocházely z malých a metodologicky nedotažených prací. Takže studie, která se dostala až do prestižního The Lancet je v tomto ohledu vítaným příspěvkem do diskuse.

STOP II je nezaslepená randomizovaná studie II. fáze klinického výzkumu. Devětadevadesát dětí dostávalo nejprve půl roku buď orální imunoterapii (do dávky 800 mg proteinu z burských oříšků), nebo nic. Alergen dostávali účastníci v podobě odtučněné moučky z oříšků. Pak podstoupily obě skupiny dvojitě slepé a placebem kontrolované vystavení alergenu. Celkem u 91 % dětí došlo k desentizaci až na úroveň 800 mg (odpovídá to pěti oříškům), 24 z 39 dětí se dostalo na úroveň 1400 mg. V kontrolní skupině to nebyl nikdo. Nežádoucí účinky se objevily u pětiny dětí, u jednoho z účastníků došlo dvakrát k domácímu podání adrenalinu, ze studie odstoupil. Ostatní nežádoucí účinky se týkaly většinou gastrointestinálního traktu (nauzea, zvracení, svědění v ústech), objevily se také nežádoucí účinky souvisejí s respirací (hvízdání u 21 účastníků, v přepočtu na podané dávky to bylo 0,41 % dávek). Sledovala se také kvalita života pečovatelů; zlepšila se.

Ačkoliv je studie větší, i tentokrát určité výhrady k metodologii zůstávají. Rekrutace probíhala prostřednictvím pacientských sdružení, což přeci jen není úplně náhodně vybraná populace. Chybělo maskování a nejvyšší dávka (1 400 mg) je poměrně nízká. Slibný výsledek na některé otázky neodpovídá: není jasné, zda lze dosáhnout tolerance a na jak dlouho, zda je možné terapii přerušit a jak dlouho efekt přetrvává, jaký nosič se má použít a jak vysoká dávka alergenu. Ale podstatným závěrem je, že má smysl si tyto další otázky klást.

Anagnostou K, Islam S et al. Assessing the efficacy of oral immunotherapy for the desensitisation of peanut allergy in children (STOP II): a phase 2 randomised controlled trial. The Lancet 2014; 383: 1297-1304

Greenhawt MJ. STOPping peanut allergy: the saga of food oral immunotherapy. The Lancet 2014; 383: 1272-1274

Podávání vitaminu D astmatikům nepomohlo, a to ani těm, u nichž byla zjištěna jeho snížená hladina. Za studií, která srovnávala vitamin D₃ a placebo, stálo opakované zjištění, že astmatici s nízkými sérovými hladinami 25-hydroxyvitaminu D, mají vyšší hyperreaktivitu dýchacích cest, horší plicní funkce, vyšší frekvenci exacerbací a horší odpověď na kortikosteroidy.

V každé sledované skupině bylo přes 200 pacientů a vitamin D (nebo placebo) dostávali přes půl roku (28 týdnů). Primárním cílem bylo selhání terapie (podstatné zhoršení plicních funkcí, hospitalizace, vysoká potřeba úlevové terapie), sekundárních cílů bylo celkem 14, např. exacerbace astmatu, hyperreaktivita dýchacích cest, kvalita života, dávka kortikoidů atd. Rozdíl ve výsledcích obou skupin zaznamenali autoři pouze u dávky kortikosteroidu. Ten byl sice signifikantní, ale klinicky sotva významný (14,9 μg ciclesonidu na den). Takže v tuto chvíli nelze podávání vitaminu D astmatikům doporučit.

Castro M, King TS et al. Effects of vitamin D₃ on asthma treatment failures in adults with symptomatic asthma and lower vitamin D levels. The VIDA randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 2083-2091

Na lékařských fakultách se učívalo, že „na astma se neumírá“: záchvaty vypadají dramaticky, ale co by syntophyllin podaný do žíly neudělal, že? Za dvanáct měsíců od února 2012 zemřelo v Británii na astma 195 lidí. Royal College of Physicians (královská obdoba naší Lékařské komory) provedla v souvislosti s těmito úmrtími důvěrný průzkum. V 70 % se jednalo o pochybení v primární péči (v 59 % případů nebyli pacienti léčení podle guidelines, ve 47 % hrály úlohu faktory v preskripci, kterým se šlo vyhnout). Děti a dorost na tom byli hůř než dospělí pacienti.

Skoro polovina pacientů (45 %) nepřivolala v případě fatálního ataku pomoc, a také ji nedostalo. Pravděpodobně nebyli varováni, jak závažný stav může nastat. U dětí 70 % a ve skupině 10 – 19 let 83 % pacientů zemřelo dřív, než se dostali do nemocnice. Jen 39 % pacientů bylo vedeno jako těžké astma (!), podobné procento pacientů dostalo předepsáno více než 12 úlevových inhalátorů za rok, 4 % pacientů jich mělo za sledované období předepsáno přes 50! Naopak kortikoidy mělo předepsáno 86 % pacientů, ale 80 % dostalo méně než 12 balení ročně a skoro dvě pětiny (přesněji 38 %) dostalo méně než čtyři balení za rok.

V souvislosti se zprávou připomněl British Medical Journal pravidla pro sledování pacientů s astmatem ve Spojeném království: do 48 hodin od návštěvy na pohotovosti nebo hospitalizace pro astma má dojít k revizi terapie. Pacienti by měli dostávat osobní akční plány, ve kterých mají být mimo jiné poučeni o tom, co dělat v případě náhlého závažného zhoršení stavu.

Jako u mnoha tragédií, i zde hrál zřejmě rozhodující úlohu lidský faktor.

Torjesen I. Two thirds of deaths from asthma are preventable, confidential inquiry finds. BMJ 2014; 348: g3108

Royal College of Physicians. Why asthma still kills. National Review of Asthma Deaths. Royal College of Physicians 2014.

Čtrnáct procent incidence a 15 % exacerbací dětského astmatu jde na vrub znečištění ovzduší z automobilového provozu – to je závěr analýzy dat z 10 evropských měst (bez Ostravy, Česká republika součástí sítě APHEKOM není). Různých studií potvrzujících vztah astmatu a znečištění existuje dost, ale na druhou stranu vyšla také metaanalýza, který žádný vztah mezi prevalencí astmatu a vystavení znečištěnému ovzduší nenašla.

Potíže jsou metodologické. V experimentálních studiích se pracovalo většinou s jednotlivými znečišťujícími složkami, ať prachovými nebo častěji plynnými. Ve skutečnosti vdechujeme vždy směs, ve které se negativní působení jednotlivých složek může potencovat. Další potíž spočívá ve skutečné expozici. K dispozici jsou sice data o znečištění ovzduší, ale obtížně se podchycuje, kolik toho lidé opravdu nadýchali. Svoji roli hraje například vzdálenost od dopravních cest, ale také doba pobytu ve venkovním prostředí nebo i tělesná výška.

Systematický přehled poslední literatury a závěrů, možného mechanismu účinku, to vše včetně ilustrací, slidů do prezentací v Power-pointu a přehledu literatury o 139 položkách najdete v prvním květnovém čísle The Lancet, jinak celém věnovaném astmatu. Vřele doporučujeme.

Perez L, Declerq C et al. Chronic burden of near-roadway traffic pollution in 10 European cities (APHEKOM network).  Eur Respir J 2013; 42: 594-605

Anderson HR, Favarato G et al. Long-term exposure to outdoor air pollution and the prevalence of asthma: meta-analysis of multi-community prevalence studies. Air Qual Atmos Health2013; 6: 57-68

Guarnieri M, Balmes JR. Outdoor air pollution and asthma. The Lancet 2014; 383: 1581-1592

Ñastma; znečištění ovzduší; epidemiologie

Anticholinergikum tiotropium jako bronchodilatačí lék s dlouhým účinkem je běžnou součástí léčby u CHOPN. Jeho možné využití v léčbě astmatu se podrobněji začalo zkoumat relativně nedávno. Může to souviset s tím, že ochota lékařů předepisovat anticholinergika u astmatu není velká. Na druhou stranu jsou u těžkých astmatiků, u nichž se nedaří nemoc dobře korigovat podáváním inhalačních steroidů a dlouhodobě působících betamimetik (LABA), možnosti další léčby omezené. Perorálně podávané steroidy mají řadu nežádoucích účinků, antileukotrieny u těžších astmatiků mívají omezenou účinnost a specifická anti IgE léčba je drahá, a navíc je účinná jen u části pacientů.

Studie PrimoTinA-asthma 1 a PrimoTinA-asthma 2 jsou dvě identicky navržené studie, které si kladly za cíl ověřit účinnost tiotropia u těžkých astmatiků, u nichž podávání vysokých dávek inhalačních steroidů a LABA nevedlo ke kontrole astmatu. Doplňují tak informace získané dříve u mírného a středního astmatu (Peters et al., 2010). V této starší studii se tiotropium přidávalo k inhalačním steroidům. Účinnost postupu byla srovnatelná se salmeterolem a účinnější než zdvojnásobení dávky inhalačních steroidů.

Nové studie jsou vlastně dvojčata, a hlavní výsledky se v nich také shodují. Plicní funkce se zlepšily v obou studiích – FEV₁ se zlepšila o 84±34ml a 154±32 ml. Také se prodloužila doba k první vážné exacerbaci. V dalších kritériích byly výsledky v obou studiích méně konzistentní a také méně přesvědčivé. Kvalita života měřená dotazníky ACQ-7 a AQLQ se zlepšila, ale u jedné ze skupin nebylo zlepšení signifikantní a ani jedna skupina nedosáhla minimální klinicky významné změny definované jako zlepšení o půl bodu. Nutnost použití záchranné medikace se snížila. Rozdíl vyjádřený středním počtem vdechů denně byl -0,09 a -0,26 vdechu. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl v léčených a placebových skupinách srovnatelný.

Rozdíl v plicních funkcích může vypadat jako malý (pod 10%); je ovšem nutné vzít v úvahu, že se jednalo o skupinu již agresivně léčených nemocných. Jedná se tedy o přídatný efekt k již existující terapii u těžké skupiny pacientů.

Určitá opatrnost v interpretaci souvisí se skutečností, že populace pacientů ve studii je podobná pacientům s CHOPN, u nichž je účinnost tiotropia dobře dokumentovaná. Bude tedy do budoucna dobré vědět, která skupina pacientů s astmatem bude mít největší prospěch z přídavku tiotropia k terapii, a u které bude přínos menší nebo žádný. U nás zdravotní pojišťovny se schválením využití tiotropia u astmatu asi spěchat nebudou, takže zřejmě máme na podobnou rozvahu čas.

(Kertjens HAM, Engel M et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1208606, 2012)

Autoři studie CAMP (Childhood Asthma Management Program) se rozhodli využít studie také k objasnění otázky, jaký vliv má užívání inhalačních kortikosteroidů u dětí na jejich růst. Vcelku převládá názor, že inhalační kortikosteroidy podávané u dětí před pubertou růst zbrzdí (o 0,5 – 3 cm). Názory se liší na to, zda tuto ztrátu doženou. Výsledky dlouhodobého sledování přinášely rozporuplné výsledky. Autoři vycházeli z hypotézy, že děti, u kterých byl v průběhu studie CAMP podáván budesonid, po přechodném zpomalení růstu dorostou ty děti, kterým steroidy ve studii podávány nebyly. Už jednou, v roce 2009, po devítiletém sledování, přišli se závěrem, že k vyrovnání výšky nedojde. Nyní publikovaná práce přichází s daty po dalších třech letech sledování. Závěr: rozdíl ve výšce zůstává. §§§

V průměru se jedná o jediný centimetr. Rozdíl je o něco větší u dívek, ale rozdíly mezi pohlavími, rasou, věkem při zařazení do studie ani trvání astmatu při zařazení do studie nebyly statisticky významné. Naopak statisticky významný byl vliv dávky v přepočtu na kilogram a den. Pro nižší výšku v dospělosti byly statisticky významné také příslušnost k hispánskému etniku, ženské pohlaví, nižší výška při vstupu do studie, větší BMI, délka trvání astmatu, pozitivní kožní testy pro atopii a nedostatek vitaminu D. To už jsou ovšem údaje, na které studie nebyla stavěná a zaměřená.

Studie ovšem potvrdila, že podávání kortikoidů je spojeno také se zbrzděním růstu a že se rozdíl mezi skupinami časem zmenšil – a zastavil se na průměru asi 1 cm.

Autoři sami uvádějí, že přínos léčby inhalačními steroidy zdaleka převažuje úbytek tělesné výšky. Zároveň doporučují, aby se na začátku léčby vše detailně probralo s rodiči.

Dá se očekávat, že dobře vysvětlené souvislosti u rozumných rodičů terapii neovlivní. Výsledek studie sotva vzbudí novou vlnu obav z léčby steroidy. Požadavek na používání minimální účinné dávky je však jistě rozumný.

(Kelly W, Sternberg AL et al. Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height. N Engl J Med 367: 904–912, 2012)