Aspergillus terreus (lovastatin)

obr2Už jednou jsme plísně zařadili mezi byliny, to když jsme psali o penicilinu. I tentokrát šlo původně o hledání antibiotik, ale skončilo to zavedením nové třídy léků, ze kterých se stalo jedno z nejprodávanějších léčiv vůbec. Jde o statiny.

Jejich historie není stará. První substanci objevil Japonec Akira Endo v 70. letech 20. století, a to v roztoku, ve kterém pěstoval plíseň Penicillium citrinum. Mimochodem, nová látka vykazovala původně hledané antimikrobiální účinky. Endo ale svůj objev učinil v době, kdy bylo v plném proudu pátrání po léku, který by snižoval hladiny cholesterolu bez nutnosti razantních režimových opatření pro pacienta. Vliv nové látky na metabolismus cholesterolu tedy Endo správně vyhodnotil jako slibnější.

Látka ML236B dostala jméno compactin. Compactin výrazně snižoval hladiny cholesterolu u králíka, opice a psa, ale ne u potkana. To výzkum trochu pozdrželo. Compactin se komerčního úspěchu nedočkal, protože japonská firma Sankyo nakonec vývoj zastavila, pravděpodobně kvůli zjištěné toxicitě ve zvířecích modelech. Detaily firma nezveřejnila.

Za oceánem (Tichým) objevili Američané produkt jiné plísně, Aspergillus terreus. Látka dostala nejdříve jméno mevinolin, později oficiální název lovastatin. Registraci u FDA dostal lovastatin o dalších 10 let později. Nebylo to kvůli administrativním průtahům, vlastní registrace netrvala ani celý rok. Američané ale po neúspěchu Japonců měli sami pochyby, že se vývoj vyplatí. V roce 1987 se lovastatin stal prvním komerčně dostupným inhibitorem reduktázy hydroxymetylglutaryl koenzymu A. Není divu, že se rychle ujalo slovo statin.

Statiny od té doby mají za sebou nejednu kontroverzi a nejeden průlomový úspěch. Musely překonat strach z nežádoucích účinků (na začátku se např. každý pacient před nasazením statinu vyšetřoval štěrbinovou lampou z obavy z možného častějšího výskytu katarakty; běžně se také před nasazením léčby kontrolovaly jaterní testy s dalšími kontrolami v průběhu terapie). S přibývajícími studiemi a počty pacientů tento strach ustoupil a nakonec se jako závažnější ukázaly pouze myopatie a případná rabdomyolýza. Paradoxem je, že z tohoto nežádoucího účinku původně nikdo strach neměl. V další fázi se pochybovalo o dostatečném efektu. Tyto pochyby vyvrátila jednoznačně studie 4S, o které jsme v Colatoriu psali. Statiny přešly od původních přírodních (lovastatin) k polosyntetickým (simvastatin) a syntetickým (fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin). Přežily katastrofální neúspěch cerivastatinu, který byl stažen z trhu pro vysoký výskyt nežádoucích účinků – došlo k 50 úmrtím v souvislosti s rabdomyolýzou.

Dnes jsou statiny běžnou a vlastně standardní součástí léčby a prevence následků hypercholesterolémie, a to jak podávané samostatně, tak v kombinacích. Ale to už je jiný příběh, na kterém lovastatin nemá už téměř žádný podíl.

 

Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 517-526